Κατά τα ελληνιστικά χρόνια τα κτήρια που χρησιμοποιούν την ψηφιδωτή διακόσμηση αυξάνονται. Στη συγκεκριμένη περίοδο, τα ψηφιδωτά δεν περιορίζονται στους χώρους των συμποσίων ή στον διάκοσμο του ανδρώνα. Γίνεται σαφές από τα ευρήματα ότι ένα πολύ μεγάλο τμήμα του χώρου στον ελληνιστικό οίκο ήταν αφιερωμένο στη διασκέδαση των φιλοξενουμένων. Η αύξηση της χρήσης του ψηφιδωτού σε αυτή την περίοδο φαίνεται πως έγινε λόγω μιας αυξανόμενης ευημερίας, που συνδυαζόταν με εθιμικές αλλαγές, οι οποίες έκαναν περισσότερο αποδεκτή την επίδειξή της. Τα ψηφιδωτά κατά την ελληνιστική περίοδο παύουν σταδιακά να χρησιμοποιούν κροκάλες και στρέφονται στη χρήση τεχνητά κομμένων κύβων (ψηφίδων) από λίθο, τερακότα, γυαλί κ.ά. Το opus tessellatum, όπως είναι γνωστή η τεχνική από τη λατινική ονομασία της, θεωρείται συχνά ότι αντέγραφε τοιχογραφίες ή πίνακες. Αυτό το γεγονός, άλλωστε, μπορεί να αποτέλεσε και την κινητήρια δύναμη πίσω από την επινόηση της συγκεκριμένης τεχνικής, όπως φαίνεται κυρίως στα σωζόμενα έργα της Πέλλας και της Πομπηίας, μεταγενέστερα. Τα ψηφιδωτά αυτής της περιόδου παρουσίασαν πολλές τεχνοτροπίες και τεχνικές καινοτομίες, χωρίς ωστόσο να είναι δυνατός ο χρονικός προσδιορισμός τους. Υπάρχουν ψηφιδωτά του 3ου αι. π.Χ. που ακολουθούν την τεχνική της χρήσης μικροψηφίδων, αλλά υπάρχουν χαμένοι κρίκοι της αλυσίδας του χρόνου, που μας διαφεύγουν.
Η τεχνική τελειοποιήθηκε σε κάποια από τις βασιλικές αυλές των ελληνιστικών βασιλείων, πιθανώς στην Αλεξάνδρεια ή την Πέργαμο, όπου αποκαλύφθηκαν έργα ιδιαίτερης λεπτότητας και τεχνικής. Περίπου από τα μέσα του 2ου αι. π.Χ. η τέχνη του ψηφιδωτού κατακτά τους πλούσιους οίκους του ελληνιστικού κόσμου. Οι λαοί του ελληνιστικού κόσμου υιοθέτησαν την τέχνη του ψηφιδωτού, ως μέσο έκφρασης της ελληνικής τους ταυτότητας ή ως μέσο επίδειξης οικειότητας με τον ελληνικό πολιτισμό. Η χρηστικότητα του ψηφιδωτού στην αρχιτεκτονική δομή των ελληνιστικών κτηρίων προσλαμβάνει έναν ιδιαίτερο χαρακτήρα, καθώς γίνεται το μέσο φυσικού διαχωρισμού σε περιπτώσεις που ο χώρος δεν είναι αρκετός σε μικρότερα κτήρια. Η επίδειξη της κοινωνικής θέσης απαιτεί την ύπαρξη περισσότερων του ενός συμποσιακών χώρων και τούτο γίνεται εφικτό χάρη στην αρχιτεκτονική, πλέον, χρήση της τέχνης.
Στην ελληνιστική περίοδο έχουμε δύο διαφορετικές τεχνοτροπίες, την ανατολική και τη δυτική. Τα χαρακτηριστικά αυτών των δύο τάσεων φαίνονται καθαρότερα στα πρώιμα ψηφιδωτά της Πομπηίας που ακολουθούν την ελληνική δυτική παράδοση, εμπλουτισμένη με σκηνές από την καθημερινότητα. Οι αριστοκράτες της Πομπηίας αναζητούσαν μια διακόσμηση που θα εξέφραζε την εξοικείωσή τους με τον ελληνικό πολιτισμό, γεγονός που οδηγούσε στην αύξηση παραγωγής αντιγράφων ή τη χρήση όλων των υφολογικών στοιχείων της ελληνικής τεχνοτροπίας. Στην Πομπηία φαίνεται πως οι απαιτήσεις των ανθρώπων εξυπηρετούνταν από διαφορετικές τεχνικές παραγωγής. Υπάρχουν ενδείξεις διαχωρισμού μεταξύ της παραγωγής επιτοίχιων και επιδαπέδιων ψηφιδωτών, η οποία γινόταν πιθανώς από τοπικούς τεχνίτες.
Η εικόνα: Ψηφιδωτό που αναπαριστά τη μάχη του Μεγάλου Αλεξάνδρου εναντίον του Δαρείου Γ΄ στην Ισσό. Βρέθηκε στην Πομπηία, στην «Οικία του Φαύνου» (περ. 100 π.Χ.). Ενδεχομένως είναι αντίγραφο ενός προγενέστερου ελληνικού πίνακα ζωγραφικής του Φιλοξένου από την Ερέτρια.